健康效用值測量時映射法的適用情況及模型選擇

成本-效用分析作為藥物經濟學研究的方法之一,在國內外衛生評估中的應用日益普遍。質量調整生命年是計量效用的常用單位,其計算的關鍵在于生命質量權重即健康效用值的測量。在大多數情況下,使用基于偏好的普適性效用量表來產生健康效用值都是適用的,但也有一些情況下
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  成本-效用分析作為藥物經濟學研究的方法之一,在國內外衛生評估中的應用日益普遍。質量調整生命年是計量效用的常用單位,其計算的關鍵在于生命質量權重即健康效用值的測量。在大多數情況下,使用基于偏好的普適性效用量表來產生健康效用值都是適用的,但也有一些情況下,其表現出靈敏度低的弱點,且普適性的特點往往與臨床實際的健康狀態關聯性差。一些臨床研究人員更愿意使用貼近實際疾病的疾病特異性量表或其他健康狀態量表測量健康相關生命質量,但是這些非基于偏好的測量量表缺少效用積分體系,無法獲得能夠用于成本效用分析中的單一的效用指數。而映射法便能解決這類問題,它能夠將生命質量測量工具轉化成效用指數從而拓展其應用范圍。文章將對映射法進行系統介紹,并進一步地對其應用于效用值測量時模型的選擇及應用加以分析。

  1、映射法的概念及基本原理

  映射法可以分為專家法模式和統計學模型分析法模式。由于專家法過于“武斷”且爭議較大,目前統計學模型分析模式較為理想。在應用時,其需要一個真實的數據集,且兩種量表必須同時應用于同一個研究人群。

  映射是指非效用值測量方法(包括非基于偏好的條件特異性測量方法和特定的基于偏好的測量方法)對基于偏好且具有效用積分體系的效用值測量方法的映射,它通過估計兩種測量方法的相關關系,將非偏好信息轉化為同等效力的基于偏好的單一指數。首先,運用回歸方法建立回歸方程,擬建一個效用值轉換模型,方程的自變量為非效用值測量方法的某一類指數,因變量為基于偏好且有積分體系效用值測量方法中的指數;然后對所建立的回歸方程進行擬合度的檢驗;最后,運用模型來預測非效用值測量方法的效用值。

  2、映射法的適用情況

  2.1疾病特異性量表與基于偏好且具有效用積分體系的健康效用測量量表間的映射

  需要對臨床試驗進行經濟性評價時,搭載臨床數據收集用于效果測量的經常會是非基于偏好的條件特異性測量方法,如西雅圖心絞痛量表等。此時可以運用映射法將特異性測量方法的測量結果轉化為基于偏好且有積分體系的測量方法的結果,如歐洲五維健康量表 (euroqol-5D, EQ-5D),從而得到效用值進行成本-效用分析。

  3個主要的基于偏好的健康效用表為EQ-5D、健康效用指數 (health utilities index, HUI2、HUI3)和六維健康測量量表(short form-6D, SF-6D)。其中,HUI、EQ-5D和SF-6D已有自身的效用積分體系,能夠通過基于偏好的估算方法獲得效用值。

  2.2普適性量表與基于偏好且具有效用積分體系的健康效用測量量表間的映射

  研究者不想要限制證據基礎而希望通過臨床研究獲得綜合性數據時,往往需要選擇普適性的效用測量方法 (如SF-36、SF-12等)。此時映射法也可以被用于將此類量表的測量結果轉換為通過效用積分體系估計得到的健康效用值,進一步進行成本-效用分析。在應用映射法時,臨床試驗為最佳的數據來源,樣本選擇可以是社區人口、醫院人口以及基層醫療人口。

  3、映射法的模型選擇

  3.1對應于變量及參數類型的總體模型類型

  將映射中所使用的非基于偏好的效用量表稱為起始量表,將最終映射到的具有效用積分體系、基于偏好的效用測量量表稱為目標量表。

  在映射之前,需要設立幾個假設以作為模型的選擇條件:

  假設a:起始量表的條目等級能夠用于表示一個等距量表的偏好,其中l表示最差健康狀態、i表示最佳健康狀態;假設b:起始量表維度中的條目擁有相等的權重;假設c:起始量表的維度能夠包含與環境和治療相關的所有健康維度;假設c’:起始量表和目標量表的維度均能夠包含與環境和治療相關的所有健康維度;假設d:起始量表的幾個維度之間權重相等;假設e:起始量表定義的最差健康狀態為死亡;假設f:起始量表定義的最佳健康狀態為完全健康。

  從整體來看,自變量應分為兩方面。一個是起始量表自身對目標量表結果的影響,另一個為受訪者人口學資料特征對目標量表結果的影響。根據量表的設計情況,起始量表自身對目標量表結果的影響共有以下六類總體模型:B=α+β×A+u 式1式1(模型1)是一類最簡單的加性模型,其需要滿足假設a、b、c’和d。其中,自變量A為起始量表的總分,因變量B為目標量表的效用指數(下同),u為擾動項(下同),即將目標測量方法如EQ-5D回歸到起始測量方法如SF-36、HAQ等的總分上。

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  式4(模型3’)中,是式3(模型3)的補充,其在類型3的基礎上,增加了交互作用項作為額外的自變量。但是,并非所有的條目間的交互作用項都能夠作為式4的自變量,只有通過以下兩個條件篩選得到的交互作用項才能作為自變量:(1)自變量估計系數的符號應為正,即若某一維度中的水平是不太健康的,那么選擇其將增加負效用值的大小,例如高的等級應該對應更好的生命質量以及更大的EQ-5D指數;(2)自變量估計系數的顯著性P值應小于0.01。與式3相同,此類型需滿足假設a和c’,Ax、Ay均為起始量表各條目等級。

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  式5(模型4)中,自變量Ax.y表示起始量表條目x的等級y,i為條目個數,l為各條目的等級個數。Ai.l為一個虛擬的離散變量,Ai.

  l 是條目i的子集,當健康狀態中的第i個條目處于第j個水平時,Ai.

  l=1,否則,Ai.

  l=0。并非所有的Ai.

  l 均能作為自變量,子集的選擇同樣按照上面的兩個規則:

  (1)估計量的符號為正;(2)P值小于0.01。式5只需要滿足假設c’。

  式2、3、5通過包含維度、條目和交互作用項的平方項從而放寬了簡單加性模型的假設條件。這三類模型中的維度和條目得分被視為連續型變量,條目應答被模擬為虛擬的離散變量。式5的自變量條目應答能夠產生大量的自變量(例如SF-36可以產生多于100個的自變量),有利于對模型中所包含的條目進行篩選。

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  6式6(模型5)是將目標量表的d個維度回歸到起始量表的條目等級上,對每個維度的回歸作用均要進行估計,其只需滿足假設 c’。此類模型無法用于產生預測值,且代表模型性能的擬合優度無法測定,因此,模型5只是用于為模型6自變量的選擇提供依據。

  B1=α+βi×Ai+βj×Aj+…+βn×An+u,…,Bd=α+βi×Ai+βj×Aj+…+βn×An+u 式7式7(模型6)是將目標量表的d個維度回歸到起始量表的條目等級的子集上,其根據式6的結果來選擇子集,選擇規則與式5中的相同。同樣,式7只需要滿足假設c’。

  式6、7是更為復雜的兩種模擬關系的途徑。它們對目標量表的各個維度單獨進行估算。如果目標測量方法為EQ-5D,相較于式6中的連續型,式7中將因變量定義為離散型更為精確、恰當。六類模型的變量指標及其分別對應的數據類型詳(表1)。

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  3.2常用的映射模型

  3.2.1普通最小二乘法。普通最小二乘法 (ordinary least square,簡稱OLS)是一種基本的用于參數估計的線性回歸模型,在計量經濟學中使用廣泛。其基本原理為通過最小化誤差的平方和尋找數據的最佳函數匹配。

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  若起始量表及目標量表的量表屬性符合上述總體模型1、2、3,則在映射時均可以選擇OLS作為具體的預測估計模型選擇。此時,起始量表的總得分、維度得分以及條目等級得分均可作為自變量,此外,還可以加入模型4中的虛擬變量即每個條目等級的子集。

  3.2.2 Tobit模型。在醫學實際中往往會遇到一些刪尾數據。例如,健康效用數據通常顯著地呈現出一種部分個體達到上限值1的截斷效果,致使EQ-5D效用指數得分表現出一種天花板效應,同樣的,HUI也存在此類情況。因此,忽略基于偏好的HRQL得分的有界性質而使用傳統的線性回歸模型(例如OLS)進行映射往往會導致估計出現偏倚以及不一致性。然而,Tobit模型能夠為此類數據提供一致且有效的估計手段。

  Tobit模型是由Tobin首次提出的,也稱截取回歸模型,其對連續型但受限或被截斷的因變量進行回歸分析。

  具體來說,上限為1.0的刪尾數據的Tobit模型定式為:

  

  即假設有潛在的HRQoLYi*(*為實際觀測值) 滿足Yi*=Xi×β +εi*,且εi*~ N(0,σ2 )。Yi表示目標量表的健康效用指數,Xi表示影響效用指數的自變量,即起始量表中的相應指標。對 Yi*進行觀察,當 Yi<1.0時,Yi= Yi*,否則,Yi=1.0。

  運用Tobit模型進行映射,優點在于當誤差項滿足方差齊性時,與OLS相比,Tobit模型具有更小偏倚。

  但是,在不滿足方差齊性時,Tobit模型會產生估計偏倚從而誤導結果。

  3.2.3最小絕對離差模型

  CLAD。為解決Tobit模型對于非方差齊性的不適用問題,Powell提出了針對Tobit模型的截斷最小絕對離差CLAD模型。由于不要求分布及誤差同方差性假設且對刪尾數據表現穩健,即使在面對異方差性、非正態性和刪尾數據時,CLAD估計法也能夠進行估計。其基本思想是通過最小化誤差項的絕對值之和來獲得回歸系數的估計值。

  與Tobit模型相同,CLAD也假設HRQoL的測量值設限為1。但相對于Tobit模型側重于算術平均數、取最小平方和,CLAD模型則側重于中位數、取最小絕對離差和。

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  值得注意的是,Tobit模型和CLAD估計方法都是假設效用用于觀察不夠理想,從而對HRQoL進行的模擬。

  3.2.4多分類邏輯回歸。當因變量為離散變量(例如EQ-5D的各維度水平),自變量為分類變量時,相比于上述幾種模型,選用多分類邏輯回歸模型進行映射更為適合。此種模型能夠產生維度水平的概率分布,之后可以運用蒙特卡洛程序從分布中選擇一個單一水平,并將其輸入模型來計算應答者的單一指數值。

  多分類邏輯回歸 (multinomial logistic regression)是研究多分類資料觀察結果與一些影響因素關系的多變量分析方法,它是二分類邏輯回歸的擴展,適用于應變量為無序分類的資料 。 假設應變量Y(Y1,Y2,…,Yn) 為一個包括n個類別的無序多分類變量,X (X1,X2,…,Xm) 為影響Y的m個自變量,那么其多分類邏輯回歸模型可表示為:

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  式10中,對于包括n個類別的應變量Y,得出的多分類邏輯回歸就包括n-1個方程。

  β0i為第i個方程的常數項,β1i,β2i,…,βmi邏輯為第i個方程自變量X1,X2,…,Xm的回歸系數。

  這種模型是對目標量表的每個維度分別進行估計,而不是對其自身的單一指數。根據各個維度的應答估計的選擇值集合,可以定義一個健康狀態以及其應對應的一個指數得分。上述指數得分不是直接處理的,因此這種模型的優點在于其能夠有效避免上述指數得分的分布問題,也更符合EQ-5D量表的邏輯。此外,由這種基于維度方法衍生出的算法能夠應用于可獲得本國值集合而無須換算的國家。相反,OLS和CLAD等直接預測模型需要換算。

  3.3映射模型性能的評價

  3.3.1模型的解釋能力評價。模型的解釋能力即擬合優度一般通過擬合優度R2和調整R2(adjustedR2)來表達。R2是模型中解釋變量或回歸元個數的非減函數,其統計量能夠量化在因變量Y的總變異中由回歸模型解釋的那個部分所占的比例。調整R2是指對R2方程中的平方和所涉及的自由度進行調整。擬合優度R2和調整R2越大,說明構建出的模型擬合優度越好。

  3.3.2模型的預測能力評價。模型的預測能力是指模型預測值與實際測量值之間的偏差。其中,總體的預測能力用平均誤差 ME (mean error) 和平均方差 MSE(mean squared error)表示;個體水平的預測能力用平均絕對誤差MAE (mean absolute error) 表示,即預測誤差大于0.1和0.05的狀態數。上述指標的結果值越小,表示模型的預測能力越好。除上述幾個重要指標外,運用個體估計的均值、標準差、最大值及最小值等基本描述性統計量也可以衡量模型的預測能力。在模型檢驗時,應繪制EQ-5D指數的模型預測值與實際測量值的散點圖。同時,還應計算預測值范圍以及實際測量值與預測值的Pearson相關系數。

  4、討論

  非基于偏好的健康測量量表對具有效用積分體系的效用量表的映射模型時主要有OLS、Tobit、CALD、多分類邏輯回歸等多種模型,但其是沒有一個固定形式的。在實際的研究中,應注意以下幾點:(1)應考慮多種備選模型,針對具體量表的結構及參數的邏輯關系和實際含義來選擇、取舍模型;(2)應靈活設置變量,必要時還可將各維度水平的交互項加入到模型中,從而更好地控制相關性;(3)在評價模型性能時,應結合模型自身的性能特點,選擇適當的評價指標。

  總體來說,映射是一種有效的效用值轉換方法。因此,在未來的生命質量測量時,應加大力度推廣此種方法的應用,這將有助于生命質量研究的深入和發展。

  參考文獻
  [1]劉利.成本效用分析中效用值測量方法的應用研究[D].北京:北京中醫藥大學,2012.

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